（2）關于本發明的技術效果和發明實際解決的技術問題

對于涉案專利的技術效果，首先，證據2-1已公開所述GLP-1衍生物具有治療胰島素依賴性和非胰島素依賴性糖尿病的作用，且所述GLP-1衍生物具有比GLP-1（7-37）更長時間的作用曲線。涉案專利的說明書中對于保護的化合物沒有提供任何具體的效果實驗證據，無法證明本專利要求保護的化合物能夠取得比證據2-1所涉及的上述化合物的作用時間更長的技術效果。因此，基于上述區別技術特征在涉案專利中所能達到的技術效果可以確定，與證據 2-1 中實施例 37 中公開的具體化合物相比，權利要求1實際解決的技術問題是提供具有不同側鏈的突變的 GLP-1(7-37) 基化衍生物。

（3）關于技術啟示的判斷

（3.1）對于上述區別，合議組認為，首先，證據3-1公開了GLP-1樣肽的第8位丙氨酸可以替換為a-氨基異丁酸（即Aib），以及第26位賴氨酸可以進行親脂取代，表I的數據間接表明8位氨基酸的取代及26位賴氨酸的親脂取代均可以延長GLP-1的半衰期，而且證據3-1還公開了用作X的經修改的GLP-1（7-37）或GLP-1（7-36）可以是證據2-1中包含的親脂性取代基。其次，證據2-1公開了親脂性取代基可以選自H00C（CH₂）16CO-的內容。再次，證據4-1公開了更好地連接反應性基團與治療性多肽的連接基團AEEA。證據4-1中的反應性基團相當于證據2-1中的親脂性基團，且證據4-1提到反應性基團通常為羧基，這與證據2-1中的羧基取代的作用相同，且連接方式也一樣，均是對GLP-1肽鏈上的賴氨酸側鏈進行酰胺鍵修飾以延長親本肽的作用時間的目的。

（3.2）證據2-1，3-1，4-1均涉及修飾GLP-1，修飾目的均涉及延長GLP-1的半衰期或作用時間，本領域技術人員基于相同的目的，容易想到將其進行組合。在證據2-1,3-1,4-1公開的上述內容的基礎上，本領域技術人員容易想到適當調整證據2-1中實施例37公開的化合物上母體肽和其側鏈基團上末端親脂性取代基的長度以制備其他類似肽衍生物。在具體制備的過程中，可以根據需要選擇適當的連接基團以將親脂性取代基與賴氨酸側鏈基團更好地連接，例如證據4-1公開的連接基團等，并采用證據3-1啟示的方式選擇8位氨基酸發生了突變的肽作為母體肽。綜上所述，本領域技術人員在證據2-1的基礎上，結合證據3-1和證據4-1的教導，能夠容易得到涉案權利要求1的技術方案，而且技術效果也是本領域技術人員基于親脂性取代基的通常作用、氨基酸取代的目的可以預見的，因此權利要求1是顯而易見的，不具備創造性。

（4）關于補充實驗數據證明的技術效果能否從原始申請文件記載的內容得出

（4.1）合議組認為：結合涉案專利說明書的記載可知，專利權人在提交申請時，并未強調和突出司美格魯肽在小鼠中持續時間可以達到第一組實驗數據（反證 1、反證 4-7提供的相關的活性測定實驗）中提及的至少 48 小時，在迷你豬中可以達到第二組實驗數據（反證 2、反證 8、反證 16-18提供的本發明要求保護的化合物與已知化合物利拉魯肽的藥代動力學對比實驗數據）相關證據中提及的 60-70 小時的半衰期。因此，第一組、二組實驗數據所要證明的具體化合物司美格魯肽具有較長作用時間的技術效果并不能從原始申請文件記載的內容中得出，該組實驗數據證明的申請文件中未公開的且本領域技術人員無法根據申請文件記載的內容得出的技術效果不屬于發明在申請日時做出的技術貢獻；第三組實驗數據（反證3、反證 9、10提供的包含利拉魯肽和Aib-利拉魯肽的藥代動力學對比）并不是為了證明本發明的技術效果，是為了證明本領域技術人員在當時只能獲得反向教導“在利拉魯肽的8位取代不會帶來更長效的效果”。

另外，專利權人提交的反證11-13主要用于說明本專利滿足公開充分的要求、則無法證明本發明的創造性。反證14、15本身不屬于現有技術，雖然其中記載了利拉魯肽和司美格魯肽的給藥方式，但基于本專利的記載，并不能從眾多通式化合物中確定司美格魯肽能夠產生一周一次給藥的臨床用藥效果，該技術效果難以從原始申請文件中得出；因此也無法證明本發明的創造性。此外，專利權人提交的2份公知常識性證據主要用于說明小型嚙齒動物的代謝速度比人類快，嚙齒動物通常似乎對GLP-1化合物具有更為激進的GLP-1代謝。在難以根據原始說明書的記載確認司美格魯肽在小鼠中的持續時間可以達到至少48小時的情況下，也難以結合所述公知常識性證據記載的內容更進一步地預期司美格魯肽在迷你豬和人體內的實驗結果并根據相應的實驗結果得出其具備創造性的結論。

（4.2）結合涉案專利說明書的記載可知，涉案專利說明書涉及包括數量眾多具體化合物的通式化合物，而說明書僅在化合物配制示例中以權利要求保護的司美格魯肽為例說明了組合物可以采用的配制方法，即司美格魯肽實質上仍屬于需要進一步實驗才能從通式所包含的“數量眾多的表格化合物”篩選出的“可能的優選化合物”。其次，專利權人并未提供證據表明本專利說明書的通式化合物所涵蓋的除司美格魯肽以外的其他化合物滿足在小鼠中持續時間至少24小時等篩選要求，也即說明書中雖然記載了多種化合物，但并非每種都具有本申請所述技術效果，而本領域技術人員在沒有其他證據支持的情況下，難以僅基于說明書中的泛泛記載就確定司美格魯肽是經過實驗篩選出的作用時間滿足上述要求的化合物。

2. 權利要求2-5不具備創造性的評論

權利要求2所述藥物組合物、權利要求3-5所述治療或預防高血糖癥、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、1型糖尿病、高血壓、X綜合征、血脂障礙、炎性腸綜合征、消化不良和胃潰瘍、以及減少β-細胞凋亡、增加β-細胞功能和β-細胞量和/或恢復β-細胞的葡萄糖敏感性的制藥用途，均是基于GLP-1衍生物的降血糖活性或者與該活性存在一定相關性的衍生用途。證據2-1、證據3-1、證據4-1均公開了所述GLP-1衍生物的降血糖活性，可用于制備藥物組合物并治療糖尿病、肥胖等相應疾病。至于減少β-細胞凋亡或恢復β-細胞功能，是本領域技術人員基于證據2-1對于2型糖尿病的治療效果可以合理預期的。因此在權利要求1所述化合物不具備創造性的情況下，權利要求2所述藥物組合物、權利要求3-5所述制藥用途也不具備創造性。

想了解該無效案的其它細節，可查詢第57950號無效宣告請求審查決定書。